Catelicidine – antibioticul natural al organismului

• Peptide antimicrobiene legate
• O familie de polipeptide gasite in lizozomii de macrofage si leucocite polimorfonucleare ( P.M.N) si keratinocite.
• Catelicidine are rol critic in apararea imunitatii impotriva infectiei bacteriene invaziva
• Familiile catelicidin de peptide sunt clasificate ca peptide antimicrobiene (PPA)
• PPA include si defensis ( mici cysteine bogate in proteine cationice )
• In timp ce defensis prezinta caracteristici structural comune, peptidele legate de catelicidin sunt extrem de eterogene.
• Membri familiei catelicidin de peptide antimicrobiene sunt caracterizate printr-un domeniu foarte mare de conservare ( domeniu catelina) si un domeniu de peptide catelicidin foarte variabil.
• Catelicidine au fost descoperite initial in neutrofile, dar atunci au fost gasite in multe celule, inclusiv in celulele epiteliale si macrofage dupa activarea bacteriilor, virusilor, fungilor sau hormoni 1 - 25 D , care este forma activa hormonala a vitaminei D.
• Catelicidine variaza ca marime de la 12 la 80 de resturi de aminoacizi si au o gama larga de structuri.
• Cele mai multe catelicidine sunt peptide liniare avand intre 23-37 de reziduuri de aminoacizi si se mai gasesc in amfifila ( subst chimica ce are proprietati hidrofobe si hidrofile ( multi agenti activi de suprafata sunt amfifile , amfipat )( alfa helices - amfifila - ac de par sau bucla )
• Pot fi de asemenea molecule de mici dimensiuni ( 12 - 18 resturi ) cu structura beta-harpin stabilizate prin una sau doua legaturi disulfidice .
• Sunt prezente chiar si peptidele catelicidin de dimenisuni mari ( 39 -80 reziduuri aminoacizi ) .
• Aceste peptide catelicidin de dimensiuni mari se afiseaza in mod repetitiv ca *prolina motive , formand structuri de *poliprolina extinse .
• Familia CH imparte aceeasi secventa primara omologic cu a *cistatinei( familie de inhibitoari de proteaza )

Mecanismul activitatii antimicrobiene

• Regula generala a mecanismului de declansare a actiunii catelicidinei (ca cea a peptidelor antimicrobiene ) implica dezintegrarea ( strapungerea daunatoare ) a membranelor celulare ale organismelor spre care peptide este activa.
• Semificatia clinica - pacientii cu acne rozacee au niveluri ridicate de catelicidin si de enzime triptice ale stratului cornos ( SCTEs) . Catelicidin este scindata ( separata, descompusa ) in peptide antimicrobiana LL - 37 ( leucina-leucina 37 ) de ambele serin protease Kallikrein 5 si kallikrein 7.
• Productia excesiva de catelicidin este suspectata ca ar contribui la cauzele subtipurilor de rozacee.
• Antibioticele au fost folosite in trecut pentru a trata rozaceea dar este posibil ca antibioticele sa fii avut effect doar pentru ca inhiba unele SCTEs ( enzime triptice ale stratului cornos )
• Nivelele plasmatice mai mari de protein antimicrobiene catelicidin umane ( h CAP 18 ), care sunt sus reglementate de vitamina D, par a reduce semnificativ riscul de infectii.
• Vitamina D regleaza exprimarea genetica a catelicidin , care prezinta activitate microbicida cu spectru larg impotriva bacteriilor, ciupercilor si virusilor. Catelicidine distruge rapid membranele de lipoproteine de microbi invaluit in fagozom (fagozomul este o vacuolă a citoplasmei ce conține particule străine de celulă (cum ar fi detritusuri celulare, virusuri sau bacterii). Respectiva vacuolă privine prin procesul de endocitoză. Ulterior acesteia și fuziunii cu un lizozom primar, fagozomul este supus proceselor de hidroliză și digestie celulară) dupa fuziunea cu lizozomi in macrofage.
• Catelicidine prezinta activitati antimicrobiene directe impotriva unui spectru larg de microbi , inclusiv bacterii gram-pozitive si gram-negative.
• Aceste peptide derivate-gazda ucid patogenii care invadeaza perturbandu-le membranele celulelor si pot neutraliza activitatile biologice ale endotexinei.
• Aceste peptide in plus fata de propietatile lor antimicrobiene au si propietati de imonustimulare.
• Catelicidine are potentialul de a influenta si modula atat direct cat si indirect, activitatea diferitelor populatii celulare implicate in procesele inflamatorii si in apararea gazdei impotria agentilor patogeni invadatori.
• Ei induc migrarea netrofilelor , monocite/macrofage, eozinofile si mastocite si prelungesc durata de viata de viata a neutrofilelor.
• Aceste peptide lucreaza direct asupra celulelor inflamatorii, la productia si eliberarea de diferiti mediatori pro-infamotoriisi imunoregulatoare , cikorine si chemochine , oricum catelicidine poate media si generatia de cytokine antiinflamatorii.
• Catelicidine pot de asemenea modifica raspunsul celuleor epiteliale/ keratinocitele la patogenii care infecteaza. Mai mult, ele pot afecta activitatea monocitelor, cellule dendritice, keratinocitelor sau celulelor epiteliale care actioneaza in sinergie cu cytokine ( sau beta-defensis).
• In plus aceste peptide echilibreaza indirect raspunsurile TLR - mediate de monocite, macrophage, cellule dendritice, cellule epiteliale si keratinocite.
• Functia pricipala a sistemului imunitar este de a asigura o protectie eficienta impotriva diferitelor tipuri de agenti infectiosi din mediul extern.
• In cursul evolutiei s-au dezvoltat 3 linii de aparare impotriva agentilor patogeni invadatori
• I - prima linie include bariere anatomice si fiziologice care protejeaza straturile interioare ale corpului. Suprafata epiteliala (pielea) este o bariera naturala a organismului, compusa din numeroase cellule strans unite si membranele mucoase.
• Cele mai multe suprafete epiteliale sunt asociate cu microflora fiziologica. Aceasta populatie naturala microbiana concureaza cu agentii patogeni pentru substante nutritive si produce substante antimicrobiene pentru a inhiba cresterea agentului patogen.
• II - acest grup include enzime proteolitice, proteine de faza acuta, interferoni, imunoglobuline si de asemenea peptide antimicrobiene.
• Mecanismele de aparare sunt concentrate in general pe identificarea rapida si eliminarea eficienta a agentilor patogeni. Raspunsul imun precoce este asociat cu activarea mecanismelor imunitatii innascute.
• Imunitatea innascuta este mediate de mai multe componente umorale (proteine ale complementului , unele cytokine) si mecanisme celulare ce implica neutrofile, macrofage, mastocite, eozinofile, cellule dendritice si cellule NK.
• III - linia a 3 a este raspunsul imun adaptativ, care implica extinderea subpopulatiilor de limfocite si producerea de anticorpi.
• In primii pasi ai apararii gazdei impotriva agentilor patogeni, peptidele antimicrobiene (AMPs) joaca un rol important. Aceste peptide, numite antibiotic natural sau cationici peptide gazda de aparare (CHDPs), constituie un grup de (12-50 resturi de aminoacizi), molecule relative mici.
• AMPs se gasesc atat in procariote cat si in eucariote si sunt produse de bacterii, plante, nevertebrate si vertebrate. Aceste molecule mici au o sarcina pozitiva datorita prezentei reziduurilor de arginina si lizina si structura amfipatica
• Aminoacizii cu catena laterala hidrofoba reprezinta aproximativ 45-50% din structura.
• AMPs sunt capabili sa inactiveze agentii infectiosi prin formarea porilor in membrane celulara. Acest lucru este posibil datorita reactiei cu fosfolipidele incarcate negativ ale membranei microbiene.
• CHPP3 - pot ucide microbe cum ar fi : bacteria, virusuri, fungi sau protozoare intr-un timp foarte scurt. La mamifere sunt 2 grupe majore de AMPs Defensis si Catelicidine.
• Mecanismele de actiune ale catelicidin sunt de 3 feluri :
• Modelul "covor" - peptidele sunt asezate parallel cu sprafata celulei, dar nu se intercaleaza cu ea, presiunea din molecule este atat de puternica incat provoaca a perturbare a membrane celulare.
• Modelul "butoias sau baril portativ" - peptidele sunt incorporate perpendicular pe membrana creeand butoiasul ( luand forma unui butoias), peptidele fiind "portativul" , "doagele". Componenetele nonpolare ale proteinelor interactioneaza cu lipidele membranare si prese polare formeaza pori in membrane celulara.
• Modelul "porilor troidal " - descrie forma de pori in membrane celulara in care componentele hidrofile interactioneaza cu resturile de fosfolipide , in timp ce partile hidrofobe interactioneaza cu lipide. Efectul tuturor ,mecanismelor este dezintegrarea membrane celularesi ca rezultat moartea agentului patogen. In plus catelicidin poate patrnde in cellule pentru a se lega sau a degrada unele molecule care sunt esentiale pentru celulele vii. Aceste peptide participa la neutralizarea endotoxinei bacteriana, adica lipozaharide (LPS) prin blocarea interactiunii lipoglycan cu proteina (LBS) de legare la LPS.
• Cercetarile indica ca catelicidin in afara de uciderea in mod direct sau indirect a agentilor patogeni, au si o serie de functii imunomodulatoare care ar putea fi implicate in clearance-ul infectiei.